Nature 子刊 | 动态可编程系统,能够制造、优化和发现新分子

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Nature 子刊 | 动态可编程系统,能够制造、优化和发现新分子

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化学机器人平台正在迅速发展,但大多数系统目前无法适应实时变化的环境。

近日,来自英国格拉斯哥大学(The University of Glasgow)的研究人员提出了一个动态可编程系统,能够制造、优化和发现新分子,该系统利用七个传感器连续监测反应。

通过开发动态编程语言,研究展示高放热氧化反应、终点检测以及关键硬件故障检测的 10 倍放大。还展示了如何使用在线光谱(例如 HPLC、拉曼和 NMR)进行反应的闭环优化。从选定的化学空间中发现的两个先前未报告的反应,在 25-50 次迭代中实现高达 50% 的产率提高。

最后,展示了一个探索三氟甲基化反应空间的实验管道,发现了新分子。

相关研究以《An integrated self-optimizing programmable chemical synthesis and reaction engine》为题,于 2024 年 2 月 9 日发布在《Nature Communications》上。

Nature 子刊 | 动态可编程系统,能够制造、优化和发现新分子

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-45444-3

当前自动化合成平台无法实时

智能实验室自动化有望加速化学研究、消除繁琐的任务、提高安全性和可靠性。最近,在更自动化的合成平台方面取得了重大进展:可以执行多种合成过程的系统,可以获取多种目标化合物。

虽然这些平台以完全自动化的方式进行复杂的实验,但它们仅限于根据文献和琐碎的实验室操作改编的顺序过程。缺乏实时数据和反馈控制,不允许自我纠正和动态过程执行。

将反应混合物酸化至一定的 pH 值,在氧化剂添加过程中保持内部反应温度对人类研究人员来说是微不足道的。但对于自动化实验室设备的安全操作来说具有挑战性且至关重要。虽然状态监测和过程控制是化学和制药行业的常规任务,但在学术研究实验室中却很少见,因为许多依赖于人为干预的数据未被捕获。然而,智能选择和执行实验的能力是充分利用机器人系统在化学领域潜力的关键。

得益于将分析数据纳入工作流程,反应优化已成为化学自动化开发的一部分。然而,绝大多数已发布的平台仅限于狭窄的化学任务。

动态可编程系统,能够制造、优化和发现新分子

在此,研究人员通过描述过程传感器和分析仪器如何与其化学处理单元 (Chemputer) 相结合,建立了对化学合成、化学计算的普遍抽象。这允许自主执行和优化文献协议。遥测数据用于过程状态监控,并通过预定义规则实现动态过程执行、自我纠正和实时决策。

研究展示了系统如何在自适应温控硫醚氧化、颜色监控的腈形成以及关键液体处理平台故障的情况下对不断变化的环境做出反应。此外,当与能够量化反应结果的分析仪器结合使用时,动态执行可用于创建用于反应优化的闭环系统

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图 1:动态化学操作执行概述。(来源:论文)

该框架建立在现有的化学计算基础之上,使用 χDL 编程语言进行编码,从而能够在任何能够执行相关化学单元操作(例如试剂添加、温度控制搅拌等)的硬件平台上进行迭代优化。

研究人员通过提高 4 组分 Ugi 反应的产物产率和纯度来证明系统在反应优化方面的可用性;Van Leusen 恶唑合成;使用鲁珀特-普拉卡什试剂进行锰催化苯乙烯环氧化和探索性三氟甲基化。

通过使用统一的格式来存储和共享程序、过程数据和结果,确保每个协议都可以重现和验证。任何自主化学机器人的关键要求是能够动态执行给定的指令列表,并实时适应不断变化的工艺参数

为了在 Chemputer 平台上实现这一点,在总体框架中集成了以下组件:(a) 对一系列低成本传感器的硬件和软件支持,(b) 动态 χDL 作为各种反馈控制化学操作的基础,(c) 用于分析仪器控制和信号处理的软件包,(d) 基于 χDL 的用于迭代反应优化的软件包,支持并行程序执行。这些改进首次演示了自动串联发现优化框架,该框架使用 χDL 代码作为输入并返回优化的 χDL 作为输出,为化学空间和反应条件的快速协作探索铺平了道路。

总体而言,所报告的系统提供了一种优化数字配方的通用方法,并且可以适应遵循 χDL 标准的任何进一步的模块开发。

随着机器人生成的数据集数量的增长,实时遥测数据将为数据验证提供重要手段。最终,该研究描述的工具包将减少自动化流程开发和优化以及更复杂、自主的分子发现工作流程的障碍。

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