罗氏制药和GRCEH团队开发可解释机器学习方法,用于分析治疗性抗体的免疫突触和功能表征

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罗氏制药和GRCEH团队开发可解释机器学习方法,用于分析治疗性抗体的免疫突触和功能表征

编辑 | 萝卜皮

治疗性抗体广泛用于治疗严重疾病。它们中的大多数会改变免疫细胞并在免疫突触内发挥作用。指导体液免疫反应的重要细胞间相互作用。尽管生成并评估了许多抗体设计,但缺乏用于系统抗体表征和功能预测的高通量工具。

德国环境健康研究中心(German Research Center for Environmental Health)和罗氏制药(Roche)的研究团队,开发了一个全面的开源框架 scifAI(单细胞成像流式细胞术 AI),用于对成像流式细胞术 (IFC) 数据进行预处理、特征工程和可解释的预测机器学习。

该研究以「Explainable machine learning for profiling the immunological synapse and functional characterization of therapeutic antibodies」为题,于 2023 年 11 月 30 日发布在《Nature Communications》。

罗氏制药和GRCEH团队开发可解释机器学习方法,用于分析治疗性抗体的免疫突触和功能表征

免疫突触的形成是 T 细胞与其相应的抗原呈递细胞(APC)相互作用诱导的适应性免疫反应的第一个事件。这种快速形成的细胞-细胞界面是由 T 细胞受体(TCR)识别负载肽的主要组织相容性复合物(MHC)启动的。它涉及细胞骨架肌动蛋白丝的重排以及向新生突触招募信号分子、共刺激分子、共抑制分子和粘附分子。

这一过程对于触发和微调 T 细胞反应并确保完整的免疫反应至关重要。在几种免疫相关疾病中观察到功能失调的免疫突触形成,因此被认为是通过调节其组装或功能来刺激或抑制免疫反应的潜在靶标。例如,开发了各种改变免疫突触形成的治疗性抗体,以治疗癌症和自身免疫性疾病

尽管近年来在开发免疫突触靶向剂方面取得了重大进展,但仍然需要进一步完善化合物,特别是提高其功效。已经确定抗体大小和形式、剂量以及靶标表达可能是免疫突触形成及其对 T 细胞功能影响的关键参数。

然而,到目前为止,还没有研究提供一种工具来系统地量化和表征免疫突触的形态,研究其与 T 细胞反应的相关性,或识别预测抗体体外功效的特性。因此,只有一组与研究免疫突触相关的文献指导的荧光染色被设置在其他非目标方法中,从而允许探索广泛的可能特征。

为此目的进行高通量数据采集的关键技术是成像流式细胞术(IFC),它将传统流式细胞术的优点与单细胞水平的深度多通道成像相结合。IFC 最近已成功应用于可视化和量化原代人 T:APC 细胞缀合物的免疫突触。然而,这些研究都没有调查 T 细胞功能中免疫突触的形成。

最近的研究证明了机器学习算法在对高通量成像数据进行更稳健和更准确的分析方面的潜力,这种方法已被证明可以克服传统门控策略的局限性。利用机器学习进行 IFC 数据分析还能够识别细胞中的形态模式,结合 RNA 和蛋白质数据分析,并实施预测模型。

罗氏制药和GRCEH团队开发可解释机器学习方法,用于分析治疗性抗体的免疫突触和功能表征

图示:可解释的机器学习可以根据 IFC 数据准确预测免疫相关的细胞类别,并识别信息最丰富的图像特征。(来源:论文)

在这里,德国环境健康研究中心和罗氏制药的研究人员提出了 scifAI,这是一种机器学习框架,用于基于模块化开源实现对高通量成像数据进行高效且可解释的分析。

该团队还发布了最大的公开多通道 IFC 数据集,其中包含来自多个捐赠者的超过 280 万张原代人类 T-B 细胞缀合物图像,并演示了如何使用 scifAI 来检测模式和构建预测模型。

论文中,该团队展示了 scifAI 框架在以下方面的潜力:

(1)预测免疫相关细胞类别频率;

(2)免疫突触的系统形态学分析;

(3)供体间、实验间和实验内变异性的研究;

(4)治疗性抗体作用模式的表征;

(5)其体外功能的预测。

将使用 IFC 的免疫突触高通量成像与严格的数据预处理和机器学习相结合,使制药行业的研究人员能够筛选新型候选抗体,并在功能、作用模式见解和抗体特性方面改进对先导分子的评估,例如亲和力、亲和力和格式。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-43429-2

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